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ECHS1 基因编码烯酰辅酶 A 水合酶短链 1，这是一种参与支链氨基酸和脂肪酸代谢的线粒体酶。ECHS1 中罕见的遗传突变导致线粒体 ECHS1 缺陷，从而导致必需氨基酸缬氨酸的代谢中断和缬氨酸中间体的积累。

事实上，ECHS1 是线粒体疾病最常见的致病基因之一。这些突变的酶还会导致脑损伤和儿童精神运动发育的严重延迟，以及血乳酸水平升高。ECHS1 变体已在全球范围内报道，并且已在整个 ECHS1 基因中发现许多致病突变。基因检测的最新进展使得能够诊断出大量具有 ECHS1 变异的新病例。

然而，它们也导致 ECHS1 具有未被识别的意义 (VUS) 变异的数量增加，这对基因诊断构成了主要障碍。结合成簇规则间隔短回文重复序列 (CRISPR)/Cas9 和基因组测序的测定通常用于识别癌症中的 ECHS1 VUS。然而，VUS 在罕见疾病中的作用以及这些 ECHS1 变体形成的分子机制仍然知之甚少。

现在，由日本东京顺天堂大学难治性疾病研究中心的 Yasushi Okazaki 教授以及同事 Yoshihito Kishita 和 Ayumu Sugiura 等人组成的研究小组开发了一种快速、高效的检测系统，用于验证 ECHS1 变异体。

他们的发现及其潜在影响已在《医学遗传学杂志》上发表的一项新研究中进行了描述。

“得益于下一代测序技术，诊断线粒体疾病从未如此简单。然而，只有 40% 的病例得到诊断，30% 的病例有 VUS，我们无法预测其致病性，”冈崎博士解释他进行这项研究的动机时说.高通量 VUS 验证系统的时机已经成熟，因为正确注释 ECHS1 变体将有助于线粒体疾病的快速基因诊断并导致其早期治疗。

开发高通量检测以验证 VUS 功能的第一步涉及通过在 ECHS1 敲除细胞中表达含有 VUS 的合成互补 DNA (cDNA) 对 ECHS1 变体进行编目。

该小组同时使用线粒体疾病患者的样本进行了基因分析。最后，他们通过 RNA 测序和蛋白质组分析验证了对确诊病例基因表达的影响。这种功能性 VUS 验证过程有助于识别导致 ECHS1 功能丧失的新变体。

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